Мутации в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM — основная причина развития наследственного рака поджелудочной и молочной железы, а также рака яичников у женщин и рака предстательной железы у мужчин. Исследование методом NGS позволяет «прочитать» первичную структуру этих генов, чтобы подобрать персонализированную терапию пациентам с уже диагностированным раком и оценить её эффективность.

Синонимы и связанные понятия

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome, Next generation sequencing, NGS, генетическая диагностика наследственного рака молочной железы и яичников, секвенирование нового поколения

Зачем сдавать этот анализ?

Показания к проведению NGS-исследования:

1. Диагностированный рак — для уточнения диагноза и прогноза, а также для выбора оптимальной тактики лечения, когда:

• существует несколько вариантов таргетной терапии;
• перестала помогать терапия, назначенная на основании клинических стандартов;
• отсутствует единый стандарт лечения или для имеющейся клинической картины стандарты лечения не определены.

2. Оценка эффективности лекарственных препаратов, используемых для химиотерапии.

Подробное описание исследования

Наследственные опухолевые синдромы Генетические механизмы развития наследственных опухолей Наследственный рак молочной железы и яичников Источники Особенности и преимущества методики

Наследственные опухолевые синдромы

Наследственные опухолевые синдромы — это группа заболеваний, при которых из поколения в поколение передаётся предрасположенность к тому или иному виду рака.

Наследственные опухолевые синдромы — самая частая медико-генетическая патология. Так, на их долю приходится порядка 5–10% случаев онкологических заболеваний. А примерно 1–2% здоровых людей — носители генетических дефектов, значительно повышающих риск развития рака.

Генетические механизмы развития наследственных опухолей

Чаще всего наследственные опухолевые синдромы связаны с дефектами в генах — супрессорах опухолевого роста. Такие гены также называют антионкогенами. В норме они препятствуют избыточному делению и росту клеток.

Однако иногда человек наследует «поломанные» антионкогены. Если от одного родителя передалась мутированная копия гена, а от другого — нормальная, то клетка тела остаётся фенотипически нормальной, то есть функционирует как следует. В то же время она больше подвержена риску злокачественной трансформации по сравнению с остальными клетками. Поскольку все клетки тела в таком случае содержат только одну нормальную копию антионкогена, достаточно повредить этот нормальный аллель лишь в одной клетке органа — мишени для рака, чтобы появился потенциал к злокачественному перерождению.

Если же и материнская, и отцовская копии гена мутированные, у клетки появляются черты злокачественной трансформации.

В клетке содержится генетический материал — ДНК. Это молекула в виде спирали из двух нитей. Молекула ДНК строится из «кирпичиков» — азотистых оснований, которые хранят генетическую информацию. Всего таких оснований четыре: аденин, цитозин, гуанин, тимин. Они определённым образом повторяются в молекуле ДНК.

Когда клетка делится, её генетический материал тоже копируется — происходит репликация ДНК. При этом двойная спираль расплетается на две нити. К каждой из них присоединяются подходящие азотистые основания, и молекула восстанавливается.

Иногда в этот процесс закрадываются ошибки. В норме их исправляют белки-супрессоры, или антионкобелки: они регулируют восстановление ДНК и поддержание целостности генома. Такие белки кодируются генами-супрессорами (антионкогенами). И, если в генах-супрессорах есть дефект, функция антионкогенных белков нарушается. В результате ошибки накапливаются и происходит злокачественное перерождение клеток.

Наследственный рак молочной железы и яичников

Наследственный рак молочной железы и яичников (hereditary breast and ovarian cancer syndrome) — это синдром, который вызывает около 5–15% случаев рака молочной железы и до 15–20% случаев рака яичников. Чаще всего синдром связан с дефектами в генах BRCA1 и BRCA2.

Ген BRCA1 (BR — breast, CA — cancer; рак груди) был открыт в 1994 году, ген BRCA2 — в 1995 году. Эти открытия позволили объяснить около трети семейных случаев рака молочной железы и рака яичников.

У носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 риск развития рака молочной железы к 70 годам возрастает на 65%: это значит, что заболеет около 6 человек из 10 носителей мутаций. Риск развития рака яичников к 70 годам возрастает на 39%: заболеет около 4 из 10 носителей. Также у таких людей повышается риск развития других видов рака, включая рак предстательной, поджелудочной желёз, а также рак молочной железы у мужчин.

В норме BRCA1 и BRCA2 — это гены-супрессоры, которые помогают защитить клетки от злокачественной трансформации.

Ген BRCA1 кодирует белок, который регулирует рост и деление клеток и препятствует их неконтролируемому делению. Этот белок также помогает восстанавливать ДНК и за счёт этого играет решающую роль в поддержании стабильности генетической информации клетки. Однако при мутациях BRCA1 в гене происходят точечные замены, и кодируемый им белок-супрессор перестаёт правильно работать.

Органы-мишени при мутациях гена BRCA1:

• молочные железы,
• яичники,
• прямая кишка,
• предстательная железа,
• поджелудочная железа.

Белок-супрессор, за который отвечает ген BRCA2, выполняет примерно такие же функции. При мутации гена BRCA2 может происходить злокачественное перерождение мутирующих клеток и формирование опухолей.

Органы-мишени при мутациях гена BRCA2:

• молочные железы,
• яичники,
• желудок,
• поджелудочная железа,
• предстательная железа,
• кожа.

Синдром наследственного рака молочной железы и яичников может быть связан и с «поломками» двух других генов: CHEK2 и АТМ.

Ген CHEK2 кодирует одноимённый белок, который не даёт клеткам продолжать делиться, если их геном повреждён. При мутациях гена работа белка нарушается, и дефектные клетки могут накапливаться, делиться и приводить к дальнейшему формированию опухолей. Мутации гена CHEK2 повышают риск развития злокачественных опухолей молочных желёз и яичников; меньше изучено их влияние на формирование злокачественных опухолей другой локализации (желудок, толстая кишка, предстательная железа).

Ген АТМ кодирует белок, который регулирует скорость роста и деления клеток, а также помогает клеткам распознавать повреждения ДНК и участвует в их исправлении.

Этот белок также важен для нормального развития и функционирования нескольких систем организма, в том числе нервной и иммунной.

Если в гене АТМ есть мутации, клетки будут хуже справляться с восстановлением ДНК, а значит, увеличивается риск развития онкологических заболеваний.

Таким образом, из-за дефектов в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM может нарушаться восстановление ДНК при делении клеток. Генетическая информация клеток становится нестабильной, что впоследствии может приводить к появлению опухолей различной локализации. При этом чаще всего развиваются опухоли молочных желёз и яичников, а также поджелудочной и предстательной желёз.

Источники

1. Рак предстательной железы : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения РФ. 2020.
2. Рак молочной железы : клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России. 2017.
3. Гамисония А. Ген BRCA 2 // Генокарта — генетическая энциклопедия.
4. Гамисония А. Ген CHEK2 // Генокарта — генетическая энциклопедия.
5. Высоцкая И. В. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей / И. В. Высоцкая и др. М., 2014.
6. Abkevich V. Patterns of genomic loss of heterozygosity predict homologous recombination repair defects in epithelial ovarian cancer / V. Abkevich, K. M. Timms, B. T. Hennessy, et al. // Br J Cancer, 2012. Vol. 107. №10. P. 1776–1782. doi:10.1038/bjc.2012.451
7. Kleiblova P. Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer / P. Kleiblova, L. Stolarova, K. Krizova, et al. // Int J Cancer, 2019. Vol. 145. №7. P. 1782–1797. doi:10.1002/ijc.32385
8. Konstantinopoulos P. A. Gene expression profile of BRCAness that correlates with responsiveness to chemotherapy and with outcome in 95 patients with epithelial ovarian cancer / P. A. Konstantinopoulos, D. Spentzos, B. Y. Karlan, et al. // J Clin Oncol, 2010. Vol. 28. №22. P. 3555–3561. doi:10.1200/JCO.2009.27.5719
9. Loginova A. N. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families / A. N. Loginova, N. I. Pospekhova, L. N. Lyubchenko, et al. // Bull Exp Biol Med, 2003. Vol. 136. P. 276–278. doi:10.1023/b:bebm.0000008982.21806.9b

Особенности и преимущества методики

«Соло-тест ABC» — это расширенный анализ генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM по технологии NGS.

NGS (next generation sequencing) — секвенирование нового поколения. Метод NGS позволяет «прочитать» всю последовательность генов и, следовательно, однозначно судить о наличии или отсутствии в них мутаций. Обычные ПЦР-тесты не позволяют добиться такой точности исследования, как у генетических NGS-тестов.

По результатам «Соло-теста ABC» человеку с онкологическим диагнозом могут подобрать таргетные препараты с учётом специфики его опухоли. Исследование также используется, чтобы контролировать эффективность химиотерапии.

Материалом для тестирования служат парафиновые блоки, в которых содержится опухолевая ткань. При исследовании этого материала можно обнаружить как наследственные мутации, носителем которых человек является от рождения, так и соматические, возникшие на протяжении жизни.

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Если за три месяца до анализа пациенту делали переливание крови или её продуктов, пересадку костного мозга, а также если он проходил лечение стволовыми клетками, при оформлении заказа об этом следует сообщить.

Противопоказания и ограничения

Абсолютных противопоказаний нет.

Интерпретация результата

Результат одного исследования не может служить достаточным основанием для постановки диагноза или назначения лечения. Решение об этом должен принимать врач на основании всех имеющихся у него данных.

Референсные значения

Мутаций не обнаружено.